MOC-L-纈氨酸的制備

背景及概述

MOC-L-纈氨酸又稱(S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸，是雷迪帕韋關鍵合成中間體，適用于治療成人和12至<18歲青少年的慢性丙型肝炎病毒（HCV)感染。MOC-L-纈氨酸英文名稱：(S)-2-((Methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoic acid，CAS號：74761-42-5，分子式：C7H13NO4，分子量：175.182。

MOC-L-纈氨酸的制備制備

MOC-L-纈氨酸的制備常見路線是利用三光氣和甲醇，制備氯-甲酸-甲-酯，再與 L- 纈氨酸（ 2 ）反應，生成目標產物MOC-L-纈氨酸，總收率 14%。該路線對環(huán)境污染較大，存在明顯的缺陷： ①三光氣雖然比光氣安全，但難免在使用過程中會產生少量的光氣，特別在炎熱的夏天為甚； ② 大量使用了吡啶（ Py ）； ③ 參考氯-甲-酸-甲酯的毒性。上述三者均對環(huán)境污染較大，安全隱患大，不利于勞動保護。N ， N ’ - 羰基二咪唑（ CDI ）被廣泛應用于酰胺、多肽、氨基甲酸酯等的合成。利用該方法改進了MOC-L-纈氨酸的合成。本文采用對溴溴芐保護 N- 叔丁氧羰基 -L- 纈氨酸（ 3 ）的羧基，得到化合物（ 4 ），再用鹽酸脫去 Boc 保護基制備（ 5 ）， CDI 先與甲醇反應，生成活性中間體咪唑甲酸甲酯，再和（ 5 ）生成N- （甲氧羰基） -L- 纈氨酸對溴芐酯（ 6 ），后鈀碳加氫脫芐酯，得MOC-L-纈氨酸， 4 步總收率 58%。若以市售的 L- 纈氨酸甲酯（ 5 ’）代替 L- 纈氨酸對溴芐酯（ 5 ）， 2 步總收率68%，收率進一步提高，成本較路線 1 降低約 40% ，同時大大降低了對環(huán)境的污染，更適合工業(yè)化生產。

實驗操作：

N-叔丁氧羰基-L-纈氨酸對溴芐酯（4）的合成將 N- 叔丁氧羰基 -L- 纈氨酸（ 3 ）（ 21.73g ， 0.1mol ）溶于 150 mL N- 甲基吡咯烷酮（ NMP ）中，加入對溴溴芐（ 27.49g ， 0.11mol ）， Cs2CO3 （ 19.55g ， 0.06mol ），攪拌， 25℃ 反應 3h ，薄層色譜（ TLC ）顯示反應*，向反應液中加入 0.8 L 冰水， 乙酸乙酯（ AcOEt ， 200mL×3 ）萃取， 500 mL 飽和 NaCl 水溶液洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓旋干溶劑，得到化合物4 粗品 44.40g ，可直接投入下步反應。亦可經硅膠柱層析分離提純石油醚（ PE ）與乙酸乙酯為 50∶1~20∶1, 得到淡漿 （ 4 ） 38.15 g ， 收率 99%。L-纈氨酸對溴芐酯（5）的合成

將 N- 叔丁氧羰基 -L- 纈氨酸對溴芐酯（ 4 ）（ 37.63 g ， 0.097 mol ）溶于異丙醇（ 200 mL ）中，室溫攪拌，加入濃鹽酸（ 24 mL ， 0.292 mol ），加熱到 60℃ ，反應 7h ， TLC 顯示反應*， 減壓旋干異丙醇。 加入400 mL 飽和碳酸鈉水溶液，乙酸乙酯（ 200 mL × 3 ）萃取， 300 mL 飽和 NaCl 水溶液洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓旋干溶劑，得到化合物 5 粗品27.48g ，可直接投入下步反應。亦可經硅膠柱層析分離提純（ 石油醚∶乙酸乙酯 15∶1~2∶1 ） , 得到淡油狀液體（ 5 ） 26.96g ，收率 97% ，純度 98.6%。

N-（甲氧羰基）-L-纈氨酸對溴芐酯（6）的合成將 CDI （ 18.64 g ， 0.12mol ）、甲醇（ 4.15g ， 0.12mol ）、KOH （ 0.16 g ， 2.85 mmol ）加入到甲苯（ 150 mL ）中，加熱至 70 ℃ ，反應 5 h 后，加入 5 （ 14.31 g ， 0.05 mol ），繼續(xù) 70℃ 反應 17 h ，冷卻到室溫，過濾，用甲苯洗滌濾餅，將濾液減壓濃縮，經硅膠柱層析分離提純（ 石油醚∶乙酸乙酯 20∶1~10∶1 ），得到白色固體。

N-（甲氧羰基）-L-纈氨酸甲酯（6’）的合成

將 CDI （ 18.65g ， 0.12mol ）、甲醇（ 4.15g ， 0.12mol ）和 KOH （ 0.22g, 4 mmol ）加入到甲苯（ 130 mL ）中，70 ℃ 反應 3 h ， 加入 L- 纈氨酸甲酯 （ 5 ’）（ 6.56 g ，0.05mol ）， 70℃ 繼續(xù)反應 20h ，冷卻到室溫，過濾，用甲苯洗滌濾餅，濾液濃縮，經硅膠柱層析分離提純（ 石油醚∶乙酸乙酯 20∶1~10∶1 ），得油狀液體

N-（ 甲氧羰基）-L-纈氨酸（1）的合成

方法一：將 N- （ 甲氧羰基） -L- 纈氨酸對溴芐酯（ 6 ）（ 10 g ， 0.029 mol ）溶于 THF （ 100 mL ）和水（ 10 mL ）的混合溶液中，加入濕鈀碳（ 3 g ，含水 60% ，鈀 10% ），充氫氣，常壓下 30℃ 反應 2 h 。過濾，除去鈀碳， 濾液加飽和 NaCl 水溶液 （ 300 mL ）， 乙酸乙酯（ 150 mL×3 ）萃取，飽和 NaCl 水溶液 200 mL 洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓旋干溶劑，得到化合物 1 粗品 5.5 g 。用甲基叔丁基醚（ 30 mL ）重結晶，得到白色結晶粉末（ 1 ） 4.1 g ，收率 80% 。

方法二：將 NaOH （ 2.91 g ， 0.073 mol ）溶于 50 mL水中，加入乙醇（ 150 mL ）和 6 ’（ 7 g ， 0.036 mol ），室溫反應 3 h 。用 5% 稀鹽酸調 pH 至 4~5 ，加水 150 mL ，AcOEt （ 100mL×3 ）萃取， 100mL 飽和 NaCl 水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓旋干溶劑，得到化合物MOC-L-纈氨酸粗品 6.6 g 。用甲基叔丁基醚（ 35 mL ）重結晶，得到白色結晶粉末MOC-L-纈氨酸 5.5g ，收率 85% 。

討論

對 L- 纈氨酸的羧基分別進行了對溴芐酯（ 5 ）和甲酯（ 5 ’）保護，再以 CDI 為活化試劑， 2 步合成了N- （ 甲氧羰基） -L- 纈氨酸（ 1 ），與之前開發(fā)的三光氣路線相比，收率提高了 2 倍，成本降低了約40% ，也大大降低了對環(huán)境的污染。對溴溴芐是白色針狀結晶，可室溫儲存，廉價易得，與 L- 纈氨酸生成對溴芐酯，具有熒光，便于液相紫外檢測。以市售的L- 纈氨酸甲酯（ 5 ’）代替 L- 纈氨酸對溴芐酯（ 5 ），后一步反應甲酯保護基更易于水解脫除，反應收率及經濟性進一步提高，更適合工業(yè)化生產。